Naukowcy zmapowali enzym AASS – trop do terapii rzadkiej choroby GA1

Zespół z Icahn School of Medicine at Mount Sinai w Nowym Jorku opisał szczegółową budowę enzymu AASS, który uczestniczy w rozkładzie aminokwasu lizyny. Wyniki, opublikowane w czasopiśmie Science Advances, mogą pomóc w projektowaniu leków na rzadką chorobę genetyczną – acidurię glutarową typu 1 (GA1). Na razie to jednak dopiero wczesny etap badań.

Czym jest GA1 i dlaczego liczy się AASS

GA1 to dziedziczne zaburzenie metabolizmu. W organizmie chorego gromadzą się toksyczne substancje, co może prowadzić do nieodwracalnego uszkodzenia mózgu i poważnych powikłań neurologicznych.

Enzym AASS (syntaza semialdehydu alfa-aminoadypinowego) działa na szlaku rozkładu lizyny. Badacze zakładają, że lek hamujący jego pracę mógłby ograniczać gromadzenie się szkodliwych metabolitów powiązanych z GA1. Żeby jednak taki lek zaprojektować, trzeba dokładnie wiedzieć, jak enzym jest zbudowany i jak się nim steruje.

Jak powstała mapa enzymu

Zespół najpierw opracował metodę wyodrębnienia kompletnego ludzkiego enzymu. Potem jego strukturę odwzorowano za pomocą mikroskopii krioelektronowej, techniki pozwalającej oglądać cząsteczki biologiczne w wysokiej rozdzielczości.

Uzupełnieniem były eksperymenty biochemiczne, w których sprawdzano pracę enzymu w różnych warunkach, także w obecności substancji go hamujących i pobudzających. Symulacje komputerowe pokazały z kolei, jak zmienia się kształt cząsteczki i jak te ruchy wpływają na jej aktywność.

Elastyczny „zawias” jako cel dla leków

Najważniejszym odkryciem jest region przypominający zawias. Okazało się, że niewielkie zmiany w tym elastycznym fragmencie mogą wyraźnie zmieniać działanie całego białka. Według autorów to nowa droga do tworzenia inhibitorów, które działałyby na AASS skuteczniej.

Michael Lazarus, jeden z kierujących badaniem, podsumował to tak: „Nasze ustalenia pokazują, jak niewielka zmiana w elastycznym punkcie połączenia może wpływać na zachowanie znacznie większego białka”.

Drugi z kierujących badaniem, Sander Houten, zwraca uwagę, że zespół znalazł kilka sposobów zmiany aktywności enzymu. Lepsze zrozumienie, jak organizm sam reguluje rozkład lizyny, ma pomóc w opracowaniu terapii.

Co dalej i co to znaczy w praktyce

Autorzy podkreślają, że to wczesny krok, a nie nowa terapia ani lek na GA1. Doświadczenia przeprowadzono w warunkach laboratoryjnych. Aby ocenić, czy celowanie w AASS jest bezpieczne i skuteczne, potrzebne będą dalsze badania, w tym na zwierzętach, a potencjalnie także z udziałem ludzi. Najbliższy etap to wykorzystanie mapy struktury do znalezienia i opracowania cząsteczek hamujących enzym. Odkrycie może też pomóc w zrozumieniu, jak subtelne zmiany w budowie białek regulują ich działanie.

Dla polskich pacjentów i ich rodzin oznacza to na razie niewiele w praktyce: badanie nie zmienia obecnych zasad diagnozowania ani leczenia i nie ma wpływu na dostępne terapie w Polsce czy w Unii Europejskiej. Tego typu prace bazowe są jednak często punktem wyjścia dla późniejszych programów lekowych, które mogą trwać wiele lat. Osoby zainteresowane tematem lub dotknięte chorobą powinny po aktualne informacje o leczeniu zgłaszać się do lekarza prowadzącego lub ośrodka zajmującego się chorobami metabolicznymi.

Źródło: Medical Xpress – „Mapping an enzyme offers clues to treating rare genetic disease”